中国式 生物类似物法规
   
  

      “中国式”的监管如何服务于国民健康、掌舵产业的长远发展,将再次成为药品监管和行业发展的焦点。目前,生物技术药已广泛应用于治疗多种严重及慢性疾病,其多以病因为靶点,具有卓越的临床疗效,在免疫系统、癌症、内分泌等治疗领域异军突起,解决了大量未满足的临床需求,为广大患者带来了新的希望。

  随着全球第一批原研治疗用生物制品的专利与数据保护期满,标志着生物产业进入了“仿制”已批准原研产品的研发时代。之所以“仿制”加引号,主要是因为仿制是指做一样的药物,而生物类药品的复制,由于其复杂的结构和现有的检测鉴别等技术手段无法做到一样,所以,通常称为“生物类似物”(Biosimilar)。

  事实上,对于“生物类似物”,世界卫生组织(WHO)和各国药品监管机构尚未统一命名。WHO称为Similar Biotherapeutic Products(SBPs),美国食品药品监督管理局(FDA) 称为Follow-on Protein Products,欧盟药品监督管理局(EMA) 称为Biosimilar Products,而加拿大卫生部则称为Subsequent Entry Biologics (SEBs)。

  由于生物制品的结构复杂、动辄几万到几百万道尔顿的分子结构,远远大于和更复杂于传统的、分子量只有几十到几百道尔顿的化学药物;而作为体态庞大的蛋白复合物,其临床有效性、安全性在很大程度上会受到基因构建、蛋白修饰、生产工艺等复杂因素的影响;同时由于目前的分析和检测鉴别手段,无法完整地鉴别生物制品的精细结构,导致传统化学仿制药的法规和指导原则难以跨越生物类似物的技术壁垒,不适合用于生物类似物的研发与监管。

  所以生物类似物的研发应以科学为基础,建立在与原研生物制品进行充分的质量、非临床和恰当的临床可比性研究基础之上。生物制品因复杂程度和产品类别的不同,其要求也不尽相同。目前,WHO、美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、日本、韩国、巴西、印度等组织、国家和地区均建立了相应的指导原则,已经有超过22个国家和地区出台了生物类似物的指南。尽管每个国家的经济形势和监管架构不同,但对于生物类似物审评、审批的主要原则相似。

  目前,我国尚没有出台关于生物类似物相关的法规和指导原则,甚至没有科学合理的申报途径。现阶段我国“仿制”的治疗用生物制品只需根据较少的数据和非比较申请(一般按治疗用生物制品7、9、10和15类申请)即可获得批准,这是一种在监管严格的国家所没有的“第三种”生物制品审批途径。因此,从科学角度看,不能视为与原研生物制品具有相同的性质,但是往往这样批准的产品却借用原研生物制品的标签说明书和宣传材料,引用原研药的临床有效和安全性数据,轻则误导患者,重则给患者带来危险。

  生物技术产业是中国政府确定的七个战略新兴产业之一。国家食品药品监督管理局总局和国家药品审评中心已经在积极研究和起草有关生物类似物的指导原则,并即将于年内发布草案面向社会公开征集意见。中国“生物类似物”的药品研发能否在全球舞台争得一席之地,“中国式”的监管如何服务于国民健康、掌舵产业的长远发展,将再次成为药品监管和行业发展的焦点,中国生

  其次是适应症的外推。基于科学的原则,WHO、欧盟和美国的指导原则都对适应症外推进行了详细限定,包括临床试验模型、试验人群的敏感性、作用机制、免疫原性、剂量、获益与风险等前提条件。只有在最敏感人群证明了生物类似物与原研参比制剂在PK、PD、有效性、安全性和免疫原性方面具有相似性,基于充分的科学依据,才可能外推其他临床适应症。

  第三是免疫原性。免疫原性是抗原刺激机体免疫系统产生免疫应答或发生免疫反应(如产生特异性抗体、T细胞应答、变态反应或过敏反应)的能力。免疫原性会对生物制品的安全性或有效性产生显著影响,极端情况下,可能给患者带来严重的后果。应该在临床研究和上市后阶段均进行免疫原性的相似性比较,包括免疫反应的发生率和严重程度。如果发现生物类似物与参比制剂之间存在任何可能相关的差异,需对产生差异的原因进行研究并证明其合理性。

  第四是上市后的监测。对生物类似物进行严密上市后监测无疑是对有限临床数据的有力补充,进行持续的获益与风险评估。保证对不良事件的追溯性,可以反映原研生物制品和生物类似物之间,以及不同生物类似物之间的差异,包括免疫原性。

  鼓励创新确保质量

  世界各国的管理者或已制定或正在考虑制定生物类似物的审批办法,以使患者更容易获得生物制品的治疗。由于生物类似物不是参比制剂的精确复制品,建立我国适当的生物类似物研究和注册标准、既鼓励创新又确保药品质量应是科学立法和科学管理的重点。

  国家食品药品监督管理总局发布的《2013年度药品审评报告》显示,2013年新申报的化药仿制药申请共2427个,重复研发、重复申报现象依然严重。而生物制品新申请共526个(以受理号计),虽然重复申报的现象比化学药要好,但也并不乐观。鉴于生物类似物技术壁垒以及研发与产业化对资金的需求,及时的进行科学引导,法规和技术指南的技术及时出台显得极为迫切和重要。

  目前,生物制品的主要销售仍集中在主流发达国家。与小分子不同,生物类似物高额的研发成本,使得其价格通常仅为原研生物制剂的70%~80%,即便已经有一些生物类似物上市销售,依然不影响对原研生物制剂质量和疗效的高度认可。韩国与印度有不少生物类似物产品都已着眼于全球市场,明确的定位有助于他们提前做好相关的市场布局。此外,无论是跨国药企间的战略合作,还是本土企业和跨国药企之间携手,抑或是引入CRO或CMO的机制,都会对整个生物制药产业提供前所未有的机遇。

  基于可及性和可支付性的考虑,无论从药品监管、产业引导还是市场需求来看,与原研生物制剂相比,生物类似物在新兴市场存在更大的动力和更为迫切的需求。制定适合国家和产业发展的政策,需要国家战略、监管、行业甚至全社会共的同参与。而中国的法规和指导原则能否扬帆生物制药这艘大船,提前布局、取长补短,将考验监管者的胆识和企业的敏锐。